PERSONNALISER LES HORAIRES D'ADMINISTRATION DES CHRONOTHERAPIES

De récentes études précliniques et cliniques démontrent une importante variabilité inter-patient dans le chronotype et les rythmes circadiens de réponse aux médicaments anticancéreux. Ces différences laissent présager d'un bénéfice significatif lié à la personnalisation des horaires d'administration des médicaments anticancéreux en terme d'éfficacité, de qualité de vie et de survie des patients. Nous développons des approches pluridisciplinaires et multi-échelles pour individualiser les traitements.

APPROCHE MULTI-ÉCHELLE

La pharmacologie de l'irinotecan a été étudiée en culture de cellules, et chez la souris pour investiguer les mécanismes moléculaires responsables des variations circadiennes de la toxicité et de l'efficacité du médicament.
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A. Modèle mathématique de la pharmacocinétique-pharmacodynamie (PK-PD) cellulaire de l'irinotecan.
B-C. Pharmacocinétique cellulaire de SN38, le métabolite actif de l'irinotecan, dans des cellules humaines de cancer colorectal Caco-2, durant une exposition à l'irinotecan commencant à CT2 (bleu), 14 (rouge) et 20 (vert).
D. Chronotoxicité de l'irinotecan dans des cellules Caco-2.
E. Modèle mathématique corps entier de la PK-PD de l'irinotecan.
F-G. Pharmacocinétique du SN38 dans le plasma et la muqueuse du colon de souris B6D2F1 mâles, après une injection aux heures de pire (ZT23) et meilleur (ZT11) tolérabilité du médicament.
H. Chronotoxicité de l'irinotecan dans l'intestin de souris B6D2F1 mâles, exprimée en % de souris présentant des lésions intestinal de grade 2 (grade maximal), après une injection aux heures de pire (ZT23) et meilleur (ZT11) tolérabilité du médicament. 

OPTIMISATION THÉRAPEUTIQUE

Lorsque les modèles mathématiques sont conçus grâce aux approches multi-échelles, nous les utilisons dans des procédures numériques d'optimisation thérapeutique. Il est alors possible de prédire les rythmes de chronotoxicité et chronoefficacité des médicaments pour le système considéré (lignée cellulaire, catégorie de souris, ...). Nous pouvons en déduire les horaires d'administration optimaux pour chaque médicament et chaque système.
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Optimisation de la chronothérapie de l'irinotecan

A. Chronotoxicité de l'irinotecan dans les cellules Caco-2 en focntion de la durée d'exposition et de l'heure circadienne de début d'exposition.
B. Optimisation thérapeutique:  nous considérons une population de cellules parfaitement synchronisées entre elles qui représentent les cellules saines, et une population de cellules sans rythmes circadiens qui correspondent aux cellules cancéreuses. L'optimisation a consisté à trouver les schémas d'administration qui éradiquent un maximum de cellules cancéreuses tout en gardant les dommages sur les cellules saines sous un certain seuil de tolérabilité (axe y de la figure). Les schémas optimaux obtenus en variant le seuil de tolérabilité ciblent tous une plage horaire circadienne comprise entre CT2 et CT9. La dose de médicament autorisée, prédite par le modèle (chiffre vert), augmente logiquement lorsque le seuil de tolérance est relevé.

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