RECHERCHE EXPERIMENTALE
L’Unité Mixte de Recherche Scientifique UMRS 935 fonde une meilleure compréhension des processus cancéreux et de leurs traitements sur la prise en compte du système circadien.
La multidisciplinarité de notre laboratoire permet l’étude des interactions moléculaires entre horloge circadienne, cycle cellulaire et pharmacologie antitumorale. Nous cherchons en effet à identifier les mécanismes moléculaires circadiens impliqués dans la progression tumorale et dans les rythmes de toxicités/efficacité des médicaments anticancéreux.
Le projet de recherche global vise à lever les verrous conceptuels, technologiques et méthodologiques d’une personnalisation de la chronothérapeutique des cancers, en proposant de nouvelles stratégies de détection et de traitement ciblant le système circadien (Figure 1).
Figure 1 : Algorithme d’optimisation de la chronothérapeutique anticancéreuse , fondée sur la chronotolérance. L’objectif est d’éviter la disruption circadienne, secondaire à la survenue d’une toxicité, car la disruption circadienne favorise la progression cancéreuse.
1) Rôle du système circadien dans la prolifération tumorale et l’activité des traitements anticancéreux ou leur tolérance. Notre laboratoire développe des modèles originaux in vitro et in vivo de disruption et de renforcement de la coordination des horloges, qui rythment sur 24 h les phases du cycle cellulaire, l’apoptose, la réparation de l’ADN, le métabolisme et l’activité des médicaments anticancéreux.
Figure 2 : Interactions moléculaires entre horloge circadienne et cancers. L’horloge circadienne est composée d’une quinzaine de gènes organisés en boucles de régulations (panneau de gauche) et les caractéristiques du cancer, identifiées d’après les dérégulations des fonctions cellulaires (panneau de droite).
Les modèles d’étude font appel à la manipulation expérimentale ou théorique des synchroniseurs photopériodique et/ou alimentaire, à l’administration d’agents pharmacologiques et/ou à l’utilisation d’animaux ou de cellules avec mutations ou mise au silence des gènes circadiens. La disruption de l’horloge moléculaire provoque notamment la dé-répression de c-Myc et la répression de p53, ce qui favorise la cancérogenèse et accélère la croissance tumorale.
La première étude du transcriptome circadien tumoral montre que l’alimentation programmée ralentit la progression cancéreuse en entraînant sélectivement sur 24 h la transcription d’un ensemble de plus de 400 gènes du cycle cellulaire, du métabolisme et de l’immunité. Cette reprogrammation circadienne du transcriptome tumoral fait intervenir l’amplification du rythme thermique et d’autres rythmes de l’hôte.
Figure 3 : Reprogrammation circadienne du transcriptome d’un cancer pancréatique expérimental
2) Rôle du cancer ou de ses traitements sur le système circadien.
La progression tumorale altère la physiologie circadienne, la coordination des horloges moléculaires et leur contrôle du cycle cellulaire. Certains agents, tels que le seliciclib sont capables d’induire l’horloge circadienne, dans une tumeur qui en est dépourvue. Cette nouvelle propriété pharmacologique est associée à une meilleure activité anticancéreuse du seliciclib, et résulte de l’inhibition de la caséine kinase Iδ/ε tumorale, enzyme qui régule la période de l’horloge circadienne.
Figure 4 : Schéma hypothétique résumant les activités synergistiques du seliciclib (roscovitine) sur le cycle cellulaire et l’horloge circadienne
Le seliciclib, et d’autres anticancéreux, provoquent une disruption circadienne physiologique et moléculaire, après administration aux heures de plus grande toxicité. La coordination circadienne pourrait ainsi contribuer aux mécanismes des effets pharmacologiques et ses altérations conduire à une toxicité excessive.
