RECHERCHE CLINIQUE ET TRANSLATIONNELLE

Le laboratoire a mis au point une nouvelle stratégie à visée curative associant chronothérapie et résection chirurgicale des métastases de cancer colorectal. Deux essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique révèlent que le schéma de chronothérapie mis au point est mieux toléré et plus efficace chez les hommes que chez les femmes (2006, Giacchetti et al J Clin Oncol ; 2007, Lévi et al. ADDR ). Pour approfondir les mécanismes, le laboratoire a structuré une base de données de ~1400 patients enregistrés dans des essais européens de chronothérapeutique, et coordonne plusieurs projets de recherche européens, qui intègrent le rôle du sexe dans l’approche chronothérapeutique.

Le laboratoire propose une vision globale du système circadien, interface entre l’environnement et les systèmes physiologiques indispensables à la vie (métabolisme et prolifération des cellules). Ceci permet d’identifier des biomarqueurs capables de renseigner sur l’état et la dynamique du système circadien et des voies métaboliques qu’il contrôle, guidant ainsi la chronothérapeutique (Figure 1).

Figure 1 :  Relations entre le système circadien et les bio-marqueurs physiologiques utilisés pour optimiser, personnaliser et ajuster le schéma chronothérapeutique chez les patients cancéreux (2011 Lévi et al).

Ainsi, la disruption du rythme d’activité-repos, bio-marqueur de la coordination circadienne (Figure 2), est associée à une toxicité supérieure, une moindre efficacité et une moindre survie.

 Figure 2 : Rythme d’activité-repos (Mormont et al., 2000 ; Innominato et al, 2009 ) enregistré pendant trois jours consécutifs avec un actimètre de poignet chez trois patients atteints de cancer colorectal métastatique.

DECOUVERTES CLINIQUES

Plusieurs découvertes pour la prise en charge des cancers colorectaux dans le monde résultent de la synergie des équipes de Recherche et de l’Unité de Chronothérapie, notamment :

- La mise en évidence, en 1990,  de la sécurité d’utilisation de l’oxaliplatine (Eloxatine) par une administration chronomodulée fondée sur les rythmes circadiens. L’oxaliplatine était auparavant considéré comme trop toxique pour poursuivre son développement.

- La découverte, en 1992, de l’activité de l’oxaliplatine contre le cancer colorectal, en particulier en association avec le 5-Fluorouracile-acide folinique. C’est l’administration chronomodulée de ces trois médicaments qui constitue la première démonstration de l’efficacité de cette association, devenue aujourd’hui un traitement de référence des cancers digestifs.

-La démonstration en 1997 que la chronothérapie était jusque 5 fois moins toxique et près de deux fois plus efficace q u’une perfusion constante chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique.

- La première démonstration, en 1999, de la curabilité du cancer colorectal métastatique par une nouvelle stratégie médicochirurgicale, combinant la réduction du volume des métastases par la chronothérapie puis leur résection chirurgicale. Auparavant aucun patient ne survivait au-delà de 3 ans s’il présentait des métastases inopérables de cancer colorectal.

- La première mise en évidence de l’efficacité d’une administration intra-artérielle hépatique de trithérapie chronomodulée en cas de métastases hépatiques inopérables et résistantes aux chimiothérapies conventionnelles. Ces résultats sont à l’origine du protocole européen OPTILIV, coordonné par l’Unité de recherche.

D’autres découvertes sont à l’origine de plusieurs de nos programmes de recherche de:

- Existence d’une disruption circadienne chez 25-30% des patients atteints de cancer métastatique, associée à une détérioration de la qualité de vie et à une moindre survie (Mormont et al., Clin Cancer Res, 2000 ; Innominato et al., Cancer Res, 2009)

- Différences de toxicité et d’efficacité de la chronothérapie selon le sexe des patients.

- Potentialisation de l’efficacité de la chronothérapie par les thérapeutiques ciblées, telles que les anticorps ciblant les récepteurs de « l’Epidermal Growth Factor ».

- Nécessité de minimiser la toxicité de la chronothérapie pour en optimiser l’efficacité. Ce principe est inverse de celui qui régit la chimiothérapie conventionnelle (Innominato et al, 2011 Chronobiology Int, 2012 Int J Cancer, 2013 Cancer).