LA CHRONOTHERAPIE DES CANCERS

Prendre en compte le système circadien du patient et de la tumeur pour optimiser les thérapies anticancéreuses
La plupart des fonctions d’une cellule, d’un organe et d’un organisme entier varie régulièrement au cours de plusieurs échelles de temps ou période et notamment au cours de la journée [1, 2]. En effet, un rythme de 24 h caractérise l’activité physique, la température corporelle, le sommeil, la prise alimentaire et les sécrétions hormonales des mammifères, y compris l’Homme, dans leur environnement naturel [3, 4].

Ces rythmes biologiques sont endogènes, car ils persistent dans des conditions constantes de lumière ou d’obscurité, d’où le terme « circadien » (du latin, "circa", environ, et "dies", jour). La période spontanée de ces rythmes peut différer d’exactement 24 h en cas de suppression de l’alternance du jour et de la nuit. L’alternance régulière de lumière et d’obscurité sur 24 h est appelée synchroniseur. Les synchroniseurs ne créent pas les rythmes mais fournissent un repère temporel qui permet d’en caler la période à exactement 24 h pour les rythmes circadiens [5]. La compréhension des mécanismes moléculaires des rythmes circadiens et de leur coordination centrale, a été considérée comme une avancée scientifique majeure [6] et a été récompensée par le prix Nobel de Médecine en 2017.

Le Système Circadien

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Le système circadien se compose d'un pacemaker central situé dans les noyaux suprachiasmatiques (NSC) qui présentent des rythmes endogènes entrainés à une période d'exactement 24h par les synchroniseurs extérieurs tels que l'alternance de lumière/obscurité ou les activités socio-professionelles. Les NSC génèrent des signaux physiologiques influençant les horloges moléculaires présentes dans chaque cellule nucléée qui, à leur tour, induisent des rythmes circadiens dans l'expression et l'activité de nombreux gènes.
Ces rythmes permettent de repérer le moment de la journée où surviennent plus volontiers un accident cardiovasculaire ou cérébral, une insuffisance respiratoire ou une exacerbation des douleurs. Ils permettent aussi de repérer les heures de moindre toxicité et de meilleure efficacité des traitements, étudiés par la chronopharmacologie [9]. Une disruption des rythmes circadiens est souvent associée à la survenue de maladies chroniques, à leur aggravation et à une détérioration de la qualité de vie, en particulier pour les cancers. L’Agence Internationale de la Recherche sur le Cancer de l’Organisation Mondiale de la Santé (Lyon) à publier une monographie concluant : « le travail posté ou de nuit qui provoque une disruption circadienne est probablement cancérogène chez l’Homme (Groupe 2A) ». Les recherches récentes montrent ainsi que la chronobiologie est impliquée dans les principales causes de morbidité et de mortalité humaines et notamment les cancers.

L’existence de rythmes biologiques met l’accent sur la nécessité d’approches temporelles en biologie et en médecine pour mieux comprendre, prévenir, traiter et accompagner les personnes malades dans leur cadre habituel de vie. Notre laboratoire propose une vision globale du système circadien et étudie son rôle dans le développement des cancers, leur prévention et leurs traitements. Le transfert des résultats des recherches à la clinique est réalisé dans l’Unité de Chronothérapie du Département de Cancérologie. Il s’appuie sur l’intégration des outils de télémédecine et des technologies adaptés aux enregistrements physiologiques, au suivi des symptômes et au traitement du patient à son domicile ou au cours de ses activités socio-professionnelles, dans le cadre de la Domomédecine, telle que la définit l’Académie des Technologies.

Mesure Multi-échelle des Rythmes Circadiens

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Les technologies actuelles permettent d'enregistrer des biomarqueurs du système circadien en temps réel: dans des cellules d'hépatocarcinome Per2::luc Hepa16, cycles de température imposés (A) et bioluminescence du gène de l'horloge Per2 mesurée par Lumicycle (B); dans des souris individuelles mâles B6D2F1 soumis à 12h de lumière et 12h d'obscurité, température corporelle mesurée par télémétrie (C), dans des animaux Per2::luc, bioluminescence enregistré par RT-Bio (D); Dans des volontaires sains de sexe masculin, température cutanée superficielle enregistrée par capteur thoracique (E) et niveau d'ARN messager de Per2 dans les cellules mononuclées du sang (F).

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